מחלה מיטוכונדריאלית?

מחלות  מיטוכונדריאליות יכולות לבוא גם לידי ביטוי בחולשת שרירים, בירידה ביכולת הקוגניטיבית או במוגבלות שכלית התפתחותית, בהפרעה מתקדמת בראייה לעיתים עד למצב של עיוורון, בירידה בשמיעה על-רקע עצבי, באפילפסיה, בחוסר שיווי משקל, באי-ספיקת לב או בהתעבות שריר הלב, באי-ספיקת כבד, במחלת כליות ואף בסוכרת. מכאן ניתן להבין שההסתמנויות הקליניות במחלות מיטוכונדריאליות מגוונות מאד.

 

מחלות מיטוכונדריאליות נגרמות, בין השאר, על ידי הפרעות גנטיות. רובו ככולו של החומר הגנטי/תורשתי, הדנ"א (DNA), נמצא בכרומוזומים שבגרעין התא. מיעוט החומר הגנטי מצוי במיטוכונדריה.

 

תסמונות מיטוכונדריאליות גנטיות יכולות להתרחש בגלל מוטציות במאות גנים (מעל 340), וכל סוגי התורשה אפשריים. צורת התורשה השכיחה ביותר היא תורשה מנדליאנית (קלאסית) אוטוזומלית רצסיבית: במצב זה שני ההורים נשאים לעותק יחיד לא תקין של גן מסוים המקודד בגרעין התא, וקיים סיכון של 25% בכל הריון להעברת  המחלה לילד/ה.

צורת התורשה המיוחדת, הקיימת רק בקבוצת המחלות המיטוכונדריאליות, היא תורשה אמהית (מטרנלית). בצורת תורשה זו, האם מעבירה את המוטציה לכל ילדיה, ובהמשך רק הבנות יעבירו אותה לילדיהם. במצבים נדירים מאוד גם האב יכול להעביר מיטוכונדריה לצאצאיו בשל זליגה לא תקינה של DNA מיטוכונדריאלי מהזרע לביצית.

 

בדרך-כלל כל תא מכיל ערבוב של מיטוכונדריה בריאה וחולה (Heteroplasmia). הכמות המועברת לכל צאצא משתנה מכיוון שחלוקת התאים נעשית באופן אקראי (חלוקה סטוכסטית). התבטאות המחלה תקבע על ידי כמות ה-DNA המיטוכונדריאלי שיש בו מוטציה, כלומר מספר המיטוכונדריה החולה בתא. לעיתים, כמות המיטוכונדריה החולה נמוך ולא תתפרץ מחלה מיטוכונדריאלית, אך מעבר לסף מסויים תופיע מחלה (Threshold effect).

​ 

מתי נחשוד שילד סובל ממחלות אילו? כיצד נעזור לרופאי ילדים לזהות אותן ולהפנות לרופא מומחה? 

בדרך-כלל רופאי ילדים ומשפחה אינם מודעים מספיק למחלות מיטוכונדריאליות. דוגמאות לכך הן כאשר הילד לא מתפתח כראוי או סובל מהפרעות רב-מערכתיות שונות. בשל כך, לעיתים נוצר מצב שההורים אינם מופנים בהקדם למומחים להמשך הערכה וטיפול. ישנם רופאים המודעים למחלות אלו כמו רופא התפתחותי או נוירולוג ילדים. גם רופאים גנטיקאים וכן חלק מהיועצות הגנטיות יזהו מטופל בו קיים חשד למחלה מיטוכונדריאלית. מטפלים אלו יודעים לזהות מחלות מיטוכונדריאליות על-פי תסמינים שונים כגון רפיון שרירים, פזילה פתאומית, התפתחות לא תקינה וכדומה.

 
החשד עולה כאשר לילד מחלה נוירולוגית (עצבית) עם תסמינים המערבים מספר מערכות. למשל, ילד הסובל מהפרעה בשיווי משקל בשילוב מחלה כבדית. חשד יכול גם לעלות כאשר ישנם תסמינים נוירולוגיים בשל הפרעה באיזורים שונים במוח כמו הפרעה בתנועות עיניים בשילוב דיסטוניה (הפרעה תנועה). בנוסף, נחשוד כי הילד חולה במחלה מיטוכונדריאלית בעת מחלה התקפית המתבטאת במיוחד סביב מחלת חום, כמו חוסר שיווי משקל פתאומי בשילוב סימנים נוירולוגיים או רב-מערכתיים נוספים.

 

תוחלת החיים שונה במחלות מיטוכונדריאליות שונות: בתסמונת LEIGH תוחלת החיים בדרך-כלל קצרה (מוות בשנים הראשונות לחיים) בשל הפסקת נשימה משנית לפגיעה במרכז הנשימה בגזע המוח, כאשר בתסמונות מיטוכונדריאליות אחרות תוחלת חיים תקינה.

 

תופעות קליניות אופייניות למחלות מיטוכונדריות:

​

• Ophthalmoplegia (אופתלמופגליה) - שיתוק שרירי גלגל העין.

• Stroke in a young person (אוטם מוחי בגיל צעיר).

• Myoclonic seizures (פרכוסים מיוקלוניים).

• Optic neuropathy (נוירופתיה של עצב הראייה)

• Myopathy (מיופתיה) – הפרעת שריר.

• Fatigability and exercise intolerance (עייפות וחוסר סיבולת במאמץ).

• Elevated protein in cerebrospinal fluid (עליה ברמת חלבון בנוזל חוט השדרה).

• Sensory hearing loss (אובדן שמיעה על-רקע עצבי).

• Ataxia (אטקסיה, שיגשון) - הליכה על בסיס רחב.

• Dementia (שיטיון).

• Peripheral neuropathy (נוירופתיה היקפית).

• Vascular headaches (כאבי ראש על-רקע וסקולרי).

• Myelopathy (מיאלופתיה) – פגיעה עצבית בחוט השדרה.

• Dystonia (דיסטוניה) – הפרעת תנועה.

• Basal ganglia calcification (הסתיידות בגרעינים הבזליים).

​

אילו בדיקות מבוצעות בשלב האבחון?

ישנן בדיקות שונות כחלק מאבחון מחלה מיטוכונדריאלית, כולל בדיקות דם ושתן, בדיקות הדמייה  ובדיקות גנטיות.

 

• בדיקת חומצה לקטית בדם (לקטט) - חומצת חלב זו עולה בגוף כשיש פגם בייצור אנרגיה אירובית. הגוף למעשה מחפש איך לעקוף את הפגם בשרשרת הנשימה במיטוכונדריה ועל ידי ייצור חומצת חלב הוא מספק לגוף דלק ממקור אחר. בילדים ומבוגרים החולים במחלות מיטוכונדריאליות המטבוליזם האירובי נפגע ועלולים  להופיע כאבי שרירים (כמו אלו המופיעים אחרי מאמץ של פעילות גופנית אצל ספורטאים).

• בדיקת שתן לחומצות אורגניות – פרופיל חומצות לא תקינות מאפיינות מחלות מיטוכונדריאליות ועשויות לרמז על המחלה. 

• בדיקת חומצות אמינו בדם - רמה גבוהה של חומצות אמינו שונות בדם יכולה לרמז על מחלה מיטוכונדריאלית, כגון אלנין.

• בדיקת קרניטין בדם - בילדים החולים במחלות מיטוכונדריאליות רמת הקרניטין יכולה להיות נמוכה.

• בדיקת MRI: הדמייה מוחית בה נראה שינויים האופייניים למחלות מיטוכונדריאליות.

• בדיקת MRS: בדיקה נוספת להדמייה מוחית. בבדיקה זו ניתן לראות מטבוליטים המצטברים במוח במחלות מיטוכונדריאליות (כגון, לקטט). 

 

היום כשעולה חשד למחלה מיטוכונדריאלית מסוימת, או כשקיים חשד למחלה בתורשה מטרנלית (אמהית), ניתן לבצע בדיקות גנטיות שונות למחלות מיטוכונדריאליות. אלו יכולות לכלול בדיקה של מוטציות שכיחות בגן ספציפי,  בדיקת ריצוף של גן חשוד בדנ"א המיטוכונדריאלי או הגרעיני (בד"כ בסל הבריאות אם קיימת הסתמנות מתאימה), בדיקת פאנל של מספר גנים, ריצוף אקסונים (Exome sequencing), ריצוף גנום (Genome sequencing) או ריצוף ה DNA המיטוכונדריאלי (מרביתן לא בסל הבריאות, וחלקן המועט כן במסגרת פיילוט של משרד הבריאות). עם זאת, הסיבות הגנטיות לקבוצת מחלות זו רבות ושונות, ולא תמיד ניתן להגיע לזיהוי גנטי.

 

מהם הטיפולים המוכרים היום למחלות מיטוכונדריאליות?

​

ככלל, גם כיום (2022) אין תרופה או טיפול מבריאים שניתן לתת לחולים במחלה מיטוכונדריאלית ראשונית. הניסיון הוא לסתור את הרדיקלים החופשיים הרבים הנוצרים במיטוכונדריה המוטנטית (החולה) על ידי מתן תוספי מזון, ויטמינים כמו B1 )תיאמין),  B2 (ריבופלבין), ויטמין C, חומצה ליפואית, קואנזים Q או באמצעות דיאטה קטוגנית. באמצעות אלו מנסים לשפר תפקוד של אנזימים מסויימים במיטוכונדריה, למנוע פגיעה נוספת במיטוכונדריה ולשמר את הקיים.

מטרת הטיפול בתזונה וויטמינים שונים היא לתפעל את שרשרת הנשימה ולמנוע נזק משני של רדיקלים חופשיים הנוצרים בגלל תפקוד לא יעיל של המיטוכונדריה ופוגעים בתפקוד התאי.

 

במספר תסמונות מיטכונדריאליות ספציפיות קיימים טיפולים יעודיים:

 

• במחלת LHON (Leber Hereditary Optic Neuropathy) - IDEBENONE (אידבינון) או (EPI-743 drug) כמפורט בהמשך.

• במחלת LEIGH יש טיפולים שונים, כולל טיפול ניסיוני ב EP300 כמפורט בהמשך.

• במחלות הנובעות מחסר של נוקלאוטידים (חומצות גרעין) בשל פגיעה אנזימטית, כגון TK2 (Thymidine kinase 2) deficiency, ניתן לתת נוקלאוטידים מהחוץ כתרופה. גם כאן, ככל הידוע, הטיפול יעיל רק בשלבים מוקדמים של המחלה.

• בהפרעות בחמצון חומצות שומן ארוכות שרשרת (LC-FAOD) ניתן לטפל בתרופה Triheptanoin (טריהפטנואין, Dojolvi) המכילה את מולקולת הבסיס המפעילה את מעגל קרבס (אצטיל CoA).

•  

אילו בדיקות לאבחון טרום לידתי של מחלות מיטוכונדריאליות נעשות היום?

​

במידה וקיימת תסמונת מיטוכונדריאלית עם אבחנה גנטית של פגיעה בגן מיטוכונדריאלי המקודד בדנ"א הגרעיני, ניתן לבצע אבחון טרום-לידתי וטרום-השרשתי (PGD) כמו בכל מחלה תורשתית אחרת.

 

כאשר מדובר במחלה מיטוכונדריאלית משנית לפגיעה בגן המקודד ב DNA המיטוכונדריאלי (תורשה אמהית), ניתן לבצע אבחון טרום לידתי ולהעריך את סיכון ההישנות בצאצאים. עם זאת, סיכון ההישנות וודאי רק בחלק קטן מהמקרים, בהם ידוע שאחוז המוטציה הקיימת בעובר אינו משתנה לאורך ההריון. לא ניתן לבצע אבחון טרום השרשתי במקרה זה.

 

אפשרות נוספת הקיימת היום במספר מרכזים קטן בעולם כולל בישראל היא Mitochondrial Transfer. בטיפול זה ההריון מבוצע בהפרייה חוץ-גופית בה מחליפים את הביצית האמהית החולה בתרומת ביצית בה ה DNA המיטוכונדריאלי בריא. לאחר מכן משתילים בביצית החדשה את גרעין הביצית מהאם (“Three-parent babies”). טיפול זה הינו פרטי ויקר.